BPF, assurance qualité pharmaceutique et amélioration continue : audit, conseil, formation et accompagnement pour la pharma et la biotech

Cadre réglementaire et normatif des bonnes pratiques de fabrication

Le guide des BPF de l'ANSM et EudraLex volume 4

Les bonnes pratiques de fabrication (BPF, ou GMP en anglais) fixent ce qu'un établissement pharmaceutique doit mettre en place pour que ses médicaments soient fabriqués et contrôlés de façon constante, conformément à leur autorisation de mise sur le marché. En Europe, le texte de référence est EudraLex volume 4, publié par la Commission européenne. Sa partie I réunit neuf chapitres : système qualité pharmaceutique, personnel, locaux et équipements, documentation, production, contrôle de la qualité, activités externalisées, réclamations et rappels de produits, auto-inspection. Le chapitre 1 est en application depuis le 31 janvier 2013, le chapitre 2 depuis le 16 février 2014, les chapitres 3, 5 et 8 depuis le 1er mars 2015.

En France, ce cadre est repris par le guide des BPF de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), qui résulte d'une décision du directeur général du 29 décembre 2015, modifiée à plusieurs reprises jusqu'au 28 mai 2024. Il s'applique aux établissements pharmaceutiques au sens de l'article L. 5124-1 du code de la santé publique. Les annexes thématiques (stérilité, systèmes informatisés, qualification et validation, certification par une personne qualifiée) en font partie. La partie II traite des substances actives, et un règlement européen distinct fixe les BPF de ces substances.

Le système qualité pharmaceutique, l'ICH Q9 et l'ICH Q10

Le chapitre 1 demande un système qualité pharmaceutique bien conçu et correctement mis en œuvre, qui intègre les BPF et la gestion du risque qualité. Il liste ce que ce système doit assurer : responsabilités de la direction définies sans équivoque, maîtrise des activités externalisées, surveillance de la performance des procédés, évaluation préalable des changements, analyse des causes lors des investigations de déviations, actions correctives et préventives (CAPA) dont l'efficacité est suivie, auto-inspections. La taille et la complexité de l'entreprise doivent être prises en compte : le système se dimensionne, mais ses fonctions ne se suppriment pas.

Le chapitre renvoie à deux lignes directrices de l'ICH. L'ICH Q10, en vigueur depuis 2008, décrit un modèle de système qualité sur tout le cycle de vie du produit. L'ICH Q9(R1) sur la gestion du risque qualité a été adoptée dans sa version révisée le 26 janvier 2023, avec une date d'effet au 26 juillet 2023. Sa révision insiste sur la subjectivité des évaluations et sur le niveau de formalisme, qui doit rester proportionné au risque. Pour une équipe qualité, cela signifie qu'une analyse de risque s'écrit, se justifie et se relit, sans devenir un exercice administratif.

Inspections, audits clients et coopération internationale

L'ANSM inspecte les établissements pharmaceutiques établis en France. Après inspection, les certificats de conformité aux BPF et les déclarations de non-conformité sont enregistrés par les autorités dans la base européenne EudraGMDP, accessible au public, comme l'explique l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les inspections suivent une approche fondée sur le risque. Le PIC/S rassemble les autorités d'inspection dans un arrangement informel et non contraignant, et favorise l'harmonisation des pratiques d'inspection.

À côté de l'autorité, le donneur d'ordre audite ses sous-traitants, et un titulaire d'autorisation de mise sur le marché audite ses sites de fabrication. Ces audits ne sont pas des inspections et ne produisent aucun certificat BPF. Ils comptent pourtant autant pour la relation commerciale. Un site exportant vers les États-Unis peut aussi être inspecté par la FDA (Food and Drug Administration, Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux), dont les règles de référence figurent dans les 21 CFR parties 210 et 211. Elles ne sont pas équivalentes ligne à ligne aux BPF européennes.

Le contrôle de la qualité fait lui aussi partie des BPF (point 1.9 du guide, développé au chapitre 6), qui en rappelle les exigences : installations adaptées, personnel formé, méthodes de contrôle validées, enregistrements prouvant que les procédures d'échantillonnage et d'analyse ont été appliquées. Pour un laboratoire de contrôle, le référentiel d'accréditation ISO/IEC 17025 s'ajoute éventuellement, mais il relève du Cofrac et d'une démarche distincte : l'accréditation d'un laboratoire sur un périmètre défini et la conformité d'un établissement aux BPF sont deux objets différents.

Les enjeux d'un établissement pharmaceutique et de ses sous-traitants

Déviations, CAPA, changements et revue qualité produit

Dans la pratique, la qualité d'un système se lit dans la manière dont il traite l'imprévu. Une déviation est enregistrée et examinée pour en déterminer la cause, une cause racine est recherchée avec un niveau d'analyse proportionné, et l'erreur humaine n'est retenue qu'après avoir vérifié que le procédé, les procédures ou le système n'ont pas été négligés. Les CAPA décidées sont suivies, et leur efficacité est évaluée. Les changements sont évalués avant leur mise en œuvre, puis revus après, pour vérifier que les objectifs de qualité sont atteints sans effet défavorable imprévu.

La revue qualité produit (point 1.10 du guide) traduit cette logique à l'échelle d'un médicament. Elle est normalement menée et documentée chaque année, et prend en compte les revues précédentes : matières premières, contrôles en cours de fabrication, lots hors spécifications, déviations, changements, résultats de stabilité, réclamations, rappels, statut de qualification des équipements et des utilités, contrats d'externalisation. Ses conclusions alimentent la revue de direction et l'amélioration continue. Les méthodes d'amélioration (Lean, Six Sigma, 8D, maîtrise statistique des procédés) y trouvent leur place, à condition que les standards qu'elles produisent soient eux-mêmes documentés et passent par la maîtrise des changements.

Activités externalisées et responsabilités

Le chapitre 7 pose un principe simple : toute activité couverte par les BPF qui est externalisée doit être définie, convenue et contrôlée. Un contrat écrit fixe les obligations de chaque partie, et le système qualité du donneur d'ordre précise comment la personne qualifiée qui certifie chaque lot exerce sa pleine responsabilité. Le donneur d'ordre évalue l'aptitude du sous-traitant avant de lui confier une activité, et le contrat lui donne un droit d'audit.

Pour un CDMO, un laboratoire de contrôle sous-traitant ou un fabricant de substances actives, cela veut dire être auditable en permanence. Selon le Leem, 283 établissements étaient autorisés par l'ANSM pour la production de médicaments (produits finis) au 31 décembre 2025, dont 80 exercent uniquement des activités de sous-traitance. Ces structures répondent chaque année à de nombreux audits clients, souvent avec une équipe qualité restreinte.

Les publics concernés

Le domaine concerne les responsables assurance qualité, les responsables qualité, les auditeurs internes, les ingénieurs qualité fournisseurs, les responsables de production, de fabrication stérile, de conditionnement et de contrôle qualité, ainsi que les directeurs de site. Il intéresse aussi les pharmaciens responsables, les pharmaciens délégués ou adjoints et les personnes qualifiées, qui sont ici un public et jamais une prestation : leur fonction est personnelle et ne se délègue pas. Les secteurs concernés sont l'industrie pharmaceutique, les biotechnologies de santé, les CDMO et CMO, les fabricants de substances actives, les laboratoires de contrôle qualité et, pour leur système qualité, les fabricants de dispositifs médicaux.

Ce que nous faisons, et ce que nous ne faisons pas

Les façons d'intervenir

Nous intervenons en amont et en appui des équipes qualité, sur les neuf types de prestation du site selon ce que le thème permet. Sur ce domaine, quatre reviennent le plus souvent. L'audit des pratiques et du système qualité confronte vos procédures, vos enregistrements et le terrain au guide des BPF, puis classe les écarts par criticité. Le conseil aide à construire ou à refondre le système : cartographie des processus, hiérarchie documentaire, gestion des déviations, des changements et des CAPA, revue qualité produit, revue de direction. L'accompagnement soutient un responsable assurance qualité ou des pilotes de processus dans la durée. L'animation conduit des chantiers d'amélioration, des revues et des résolutions de problèmes.

L'audit à blanc prépare une inspection de l'ANSM, une inspection étrangère ou un audit client. Il reprend le format et les questions attendus, entraîne l'équipe à présenter ses preuves et aboutit à un plan de préparation. La formation intervient aussi, mais c'est une façon parmi d'autres de travailler. Elle porte sur la compréhension des exigences et sur les méthodes, en intra-entreprise, adaptée à votre site et à vos postes.

Nous citons des outils comme exemples des thèmes du domaine, par exemple TrackWise, MasterControl, Qualio, ETQ Reliance, SAP Audit Management ou Minitab. Optédif n'est ni partenaire, ni revendeur, ni intégrateur certifié de ces marques, qui appartiennent à leurs propriétaires.

Les limites de notre intervention

Optédif n'exerce aucune fonction réglementée. Nous ne sommes pas un établissement pharmaceutique autorisé par l'ANSM. Nous ne remplaçons ni le pharmacien responsable, ni la personne qualifiée, ni l'assurance qualité de votre établissement. La certification des lots relève de la personne qualifiée de l'établissement (en France, le pharmacien responsable ou son délégué), et nous n'y participons pas. Nous n'inspectons pas, nous ne délivrons aucun certificat BPF, aucune autorisation et aucune attestation de conformité, et un audit à blanc ne vaut ni inspection ni audit de certification.

La formation du personnel aux BPF est une obligation de l'établissement pharmaceutique : le chapitre 2 du guide demande qu'elle soit évaluée dans son efficacité et que les programmes soient approuvés par le responsable concerné. Une attestation de suivi remise par Optédif n'est ni une habilitation ni une autorisation de poste. Il n'existe pas non plus de formation d'auditeur BPF reconnue par une autorité, et nous ne la présentons pas comme telle.

Lorsque nous intervenons en assistance technique, c'est sous la responsabilité et l'encadrement d'Optédif, avec des livrables définis au départ, au forfait ou en récurrent. Nos intervenants rédigent des projets de documents et des analyses ; ils ne signent, n'approuvent ni ne libèrent aucun enregistrement à la place de votre établissement. Les décisions restent celles de votre direction et de votre assurance qualité.

Le travail que nous remettons est traçable, argumenté et présentable à l'inspection ou à l'audit client, sans que nous puissions en annoncer l'issue. Les cas décrits sur le site sont des exemples construits, et nous ne publions jamais de cas client. Un accord de confidentialité précède toute mission qui suppose l'accès à vos dossiers.

Références officielles à consulter

Pour aller au texte, partez du guide des BPF de l'ANSM et de la page EudraLex volume 4 de la Commission européenne, qui donne les dates d'application de chaque chapitre. Les pages de l'EMA sur les BPF rappellent le rôle d'EudraGMDP et des inspections, et le site du PIC/S présente la coopération entre autorités. Pour les lignes directrices ICH, l'EMA publie les textes adoptés dans l'Union. Ces sources évoluent : vérifiez toujours la version en vigueur avant de rédiger une procédure ou de répondre à un audit.