Procédés de fabrication, bioprocédés et ingénierie des procédés : audit, conseil, formation et assistance technique pour la pharma et la biotech

Cadre réglementaire et normatif des procédés de fabrication

Les BPF : production, substances actives et médicaments biologiques

Pour les médicaments à usage humain, le chapitre 5 de la partie I du guide européen des bonnes pratiques de fabrication, publié dans le volume 4 d'EudraLex par la Commission européenne, fixe les exigences de production : opérations conformes à des instructions écrites, prévention de la contamination croisée, contrôles en cours de fabrication, gestion des matières et du conditionnement. La partie II du même guide traite des substances actives, dont les principes sont aussi fixés par le règlement délégué (UE) n° 1252/2014. L'ensemble est consultable sur la page EudraLex volume 4, et le guide français est publié par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

L'annexe 2 couvre les substances actives et les médicaments biologiques à usage humain : banques de cellules, cultures, purification, maîtrise de la charge biologique et des virus. Selon la page de la Commission, son texte actuel est en application depuis le 26 juin 2018 et il ne s'applique plus aux médicaments de thérapie innovante, traités dans la partie IV du guide. L'annexe 13 vise les médicaments expérimentaux et l'annexe 15 la qualification et la validation, y compris la validation des procédés, en application depuis le 1er octobre 2015.

Développement, risque et cycle de vie : les lignes directrices ICH

Le conseil international d'harmonisation (ICH) publie les lignes directrices techniques que l'Agence européenne des médicaments (EMA) reprend dans l'Union. Plusieurs concernent directement le procédé : ICH Q8 (ligne directrice ICH Q8 sur le développement pharmaceutique) sur le développement pharmaceutique, ICH Q9 (ligne directrice ICH Q9 sur la gestion du risque qualité) sur la gestion du risque qualité, ICH Q10 (ligne directrice ICH Q10 sur le système qualité pharmaceutique) sur le système qualité pharmaceutique, ICH Q11 sur le développement et la fabrication des substances actives, chimiques comme biotechnologiques, et ICH Q12 sur la gestion du cycle de vie. La révision ICH Q9(R1) a pour date d'effet le 26 juillet 2023. La ligne directrice ICH Q13 traite de la fabrication en continu.

Ces textes introduisent des notions que les équipes de procédé manipulent chaque jour : attributs qualité critiques, paramètres critiques du procédé, espace de conception, stratégie de contrôle, approche traditionnelle ou renforcée. Ils ne sont pas réglementaires par eux-mêmes ; ils le deviennent par la façon dont le dossier d'autorisation de mise sur le marché les mobilise et par les attentes des inspecteurs et des clients.

La validation du procédé s'inscrit dans cette logique. L'annexe 15 distingue la validation traditionnelle, par lots de validation, de la vérification continue du procédé et d'une approche hybride, et elle attend que le choix soit justifié par la connaissance acquise en développement. Une validation qui s'appuie sur un développement mal documenté fragilise l'ensemble, d'où l'intérêt de relire le dossier de développement avant de rédiger les protocoles.

Installations, équipements et environnement

Les procédés de fabrication s'exécutent dans des installations soumises à d'autres régimes que les BPF. La fabrication en quantité industrielle de produits pharmaceutiques par transformation chimique ou biologique relève de la rubrique 3450 des installations classées, soumise à autorisation. Les réacteurs, fermenteurs et récipients sous pression suivent le régime des équipements sous pression, c'est-à-dire le suivi en service de l'arrêté du 20 novembre 2017, avec inspections et requalifications périodiques sous la responsabilité de l'exploitant. Les solvants et les poudres peuvent imposer une analyse du risque d'explosion. Pour les machines de conditionnement, le règlement (UE) 2023/1230 remplacera la directive Machines 2006/42/CE à partir du 20 janvier 2027.

Les utilisations confinées d'organismes génétiquement modifiés, fréquentes en fermentation, sont régies par la directive 2009/41/CE et par le Code de l'environnement : déclaration ou agrément selon la classe de confinement, instruits par les autorités. Optédif ne délivre aucune de ces autorisations et ne promet pas leur obtention.

Enjeux d'un exploitant et d'un sous-traitant

Transfert de technologie et changement d'échelle

Un procédé se transfère d'un laboratoire de développement à une unité pilote, puis à l'atelier de production, ou d'un site à un autre, parfois chez un organisme de fabrication sous contrat. L'annexe 4 du rapport technique 1044 de l'Organisation mondiale de la santé, publiée en 2022, décrit une démarche en phases (lancement, planification, exécution du transfert, revue et clôture) fondée sur l'analyse des écarts entre l'unité émettrice et l'unité receveuse. C'est une référence utile, même si elle ne s'impose pas par elle-même dans l'Union.

Le changement d'échelle ne se limite pas à multiplier des volumes. Le transfert de matière et de chaleur, le mélange, les contraintes de cisaillement et les temps de séjour évoluent avec la taille de l'équipement, et un paramètre maîtrisé en laboratoire peut devenir critique à l'atelier. Les décisions d'échelle se justifient par des données, des modèles et des essais, consignés de façon à pouvoir être relus par la qualité, les affaires réglementaires et l'inspection.

Après le transfert, le procédé continue d'évoluer : changement de fournisseur de matière, de matériel, de taille de lot, de paramètre. Chaque modification passe par le système de gestion des changements, qui évalue son effet sur la qualité et, le cas échéant, sur le dossier d'autorisation. La revue qualité produit, prévue au chapitre 1 du guide, rassemble les tendances qui montrent si le procédé reste maîtrisé dans le temps.

Fermentation, bioprocédés et opérations de purification

Les bioprocédés combinent des opérations vivantes, comme la fermentation ou la culture cellulaire, et des opérations de séparation et de purification : centrifugation, filtration, chromatographie, concentration par ultrafiltration et diafiltration. Les paramètres suivis (température, pH, oxygène dissous, alimentation en nutriments, durée) conditionnent la quantité et la qualité du produit. La variabilité propre au vivant impose une stratégie de contrôle qui repose autant sur la compréhension du procédé que sur les essais finaux.

Les technologies à usage unique ont modifié l'ingénierie des installations : poches de bioréacteur, connexions stériles, tuyauteries jetables. Elles réduisent les opérations de nettoyage et de stérilisation, mais déplacent l'attention vers la qualification des fournisseurs, la maîtrise des extractibles et des relargables, l'intégrité des assemblages et la continuité d'approvisionnement.

Ingénierie, instrumentation et conditionnement

L'ingénierie de procédé produit les documents sur lesquels reposent ensuite la qualification et la maintenance : bilans, schémas de tuyauteries et d'instrumentation selon les normes ISA, listes d'instruments, spécifications fonctionnelles. Des schémas non mis à jour après une modification sont une cause courante d'écarts de qualification, et la tenue à jour de ces documents mérite autant d'attention que leur première rédaction. La régulation, notamment par boucles PID, relie le procédé à l'automatisme, dont le traitement relève de notre domaine consacré à l'automatisation.

Le conditionnement, primaire et secondaire, mobilise des lignes à cadence élevée, des contrôles par vision et, pour les médicaments concernés, la sérialisation prévue par le règlement délégué (UE) 2016/161. Le dosage et le pesage, enfin, engagent l'exactitude des formules : choix des balances et des doseurs, étalonnage, procédures de vérification, prévention de la contamination croisée. Les poudres fines posent en outre des questions de confinement des opérateurs et d'atmosphères explosibles, que l'exploitant traite avec ses équipes de sécurité.

Rôles et responsabilités

Titulaire de l'autorisation et établissement pharmaceutique

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché reste responsable de la qualité du médicament, même lorsque la fabrication est confiée à un tiers. L'établissement pharmaceutique qui fabrique est autorisé par l'ANSM et doit disposer d'un système qualité qui couvre le procédé, les changements, les déviations et la revue périodique des produits. La certification des lots relève de la personne qualifiée de l'établissement, c'est-à-dire, en France, du pharmacien responsable ou de son délégué.

Sous-traitant de fabrication et ingénierie

Un fabricant sous contrat travaille dans le cadre d'un contrat technique, selon le chapitre 7 du guide, qui précise les responsabilités de chacun. Il doit pouvoir démontrer sa maîtrise du procédé transféré avec des documents lisibles, ce qui suppose de suivre les modifications demandées par le donneur d'ordre, de conserver les enregistrements de lot et de partager les tendances convenues au contrat. Le donneur d'ordre, de son côté, audite son fabricant et conserve la responsabilité de ce qu'il a confié. Les bureaux d'études et les ingénieries pour sites pharmaceutiques fournissent des dossiers qui engagent ensuite l'exploitation : leur cohérence avec les exigences de qualification est un point d'attention constant.

Ce que nous faisons, et ce que nous ne faisons pas

Les prestations utiles

Optédif conçoit, conseille, audite, accompagne et forme. Dans ce domaine, nous relisons de façon critique les procédés, les recettes et les dossiers de lot, nous conseillons sur le développement et la transposition industrielle, nous concevons des études de procédé et des dossiers d'ingénierie, nous accompagnons des équipes de développement ou de transfert et nous formons, par niveaux, sur chacun des thèmes. Chaque prestation est décrite sur la page du thème, avec son format, sa charge indicative et son livrable.

Notre assistance technique est réalisée par des intervenants d'Optédif, sous la responsabilité et l'encadrement d'Optédif, avec des livrables définis avec vous, au forfait ou en récurrent. L'intervenant produit des documents que votre relecteur corrige et approuve. Il ne signe, n'approuve ni ne libère aucun enregistrement à votre place et ne partage jamais un compte informatique, conformément à l'annexe 11.

Les limites de notre intervention

Nous n'exerçons aucune fonction réglementée : nous ne sommes ni pharmacien responsable, ni personne qualifiée, ni organisme notifié. Nous ne libérons aucun lot, ne validons aucun procédé à la place de l'établissement, ne décidons d'aucune stratégie de contrôle et ne délivrons aucun agrément, certificat ou autorisation. Une revue d'Optédif reste un audit de conseil : elle ne vaut pas inspection et ne préjuge pas de la décision d'une autorité. Nous ne réalisons ni les inspections réglementaires des équipements sous pression, ni les démarches d'autorisation des utilisations confinées. Les exemples de nos pages sont des exemples construits, sans donnée de patient ni résultat chiffré présenté comme réel. Les données de procédé de nos clients restent confidentielles, couvertes par un accord de confidentialité signé avant toute mission, et ne sont jamais publiées.

Les outils de simulation et de conception

Plusieurs thèmes de ce domaine portent sur des logiciels de simulation, de modélisation moléculaire ou de dessin d'ingénierie, comme Aspen Plus, Biovia, COMOS et Intergraph Smart P&ID. Ces marques sont citées comme outils du thème. Optédif n'est ni partenaire, ni revendeur, ni intégrateur certifié de ces marques, qui appartiennent à leurs propriétaires. Pour échanger sur votre projet, notre première réponse intervient sous 48 heures ouvrées et le devis suit l'échange.