Production stérile, procédés aseptiques et zones à atmosphère contrôlée : audit, conseil, formation et assistance technique pour la pharma et la biotech

Cadre réglementaire et normatif de la production stérile

L'annexe 1 révisée et la stratégie de maîtrise de la contamination

La fabrication des médicaments stériles est encadrée par l'annexe 1 du volume 4 d'EudraLex, publié par la Commission européenne. La version révisée a été diffusée en août 2022. Elle est applicable depuis le 25 août 2023, le point 8.123 sur les lyophilisateurs l'étant depuis le 25 août 2024. En France, l'annexe 1 figure dans le guide des bonnes pratiques de fabrication de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), dont la décision du 28 mai 2024 a repris la nouvelle rédaction. Le texte officiel de référence est consultable sur la page EudraLex volume 4 de la Commission.

Le document comporte dix sections : champ, principe, système qualité pharmaceutique, locaux, équipements, utilités, personnel, production et technologies spécifiques, surveillance de l'environnement et du procédé, contrôle qualité. Son fil conducteur est la stratégie de maîtrise de la contamination, que le texte désigne par l'acronyme anglais CCS. Elle rassemble, dans un document fondé sur l'analyse de risque, la conception des locaux et des équipements, les procédés, le personnel, les utilités, les matières entrantes, la désinfection, la surveillance et les revues périodiques. L'annexe 1 attend qu'elle soit vivante : mise à jour à chaque modification, nourrie par les tendances de surveillance et par les investigations.

Ce texte s'appuie sur les chapitres de la partie I du guide, en particulier le chapitre 1 (système qualité pharmaceutique), le chapitre 3 (locaux et matériel), le chapitre 5 (production), le chapitre 7 (activités externalisées) et le chapitre 9 (auto-inspection). La qualification des locaux, des équipements et des utilités relève de l'annexe 15, en application depuis le 1er octobre 2015, et l'annexe 11 s'applique aux systèmes informatisés qui pilotent ou enregistrent ces activités.

Les autres textes qui s'appliquent

La Pharmacopée européenne, publiée par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM), fournit les méthodes d'essai de stérilité et d'endotoxines ainsi que les monographies des eaux et des gaz. La directive 2003/94/CE fixe les principes des bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain, le règlement délégué (UE (Union européenne)) 2017/1569 ceux des médicaments expérimentaux, et le Code de la santé publique subordonne l'ouverture d'un établissement pharmaceutique à une autorisation de l'ANSM. L'agence européenne des médicaments (EMA) publie les lignes directrices scientifiques et un récapitulatif de la réglementation BPF.

Les stérilisateurs à la vapeur, les autoclaves et les générateurs de vapeur sont des équipements sous pression. À ce titre, ils relèvent du suivi en service fixé par le Code de l'environnement et par l'arrêté du 20 novembre 2017, applicable depuis le 1er janvier 2018 : inspections et requalifications périodiques, ou plan d'inspection approuvé par un organisme habilité, sous la responsabilité de l'exploitant. Ces opérations réglementaires n'ont rien à voir avec la qualification BPF d'un cycle de stérilisation.

Les références internationales et normatives

Le PIC/S, arrangement de coopération entre autorités d'inspection BPF, publie un guide de BPF dont l'annexe 1 suit la même révision, ce qui facilite la lecture commune des inspections. Aux États-Unis, la recommandation de la Food and Drug Administration (FDA) sur les produits stériles fabriqués par procédé aseptique, datée de 2004, reste une référence indicative. Elle n'est pas contraignante et elle n'équivaut pas ligne à ligne aux exigences européennes. Côté normes, la série ISO (International Organization for Standardization, Organisation internationale de normalisation) 14644 définit la classification de la propreté particulaire de l'air et les essais associés, et la série EN (norme européenne) ISO 13408 traite du traitement aseptique des produits de santé. Ce sont des normes privées, dont l'édition en vigueur est à vérifier avant tout engagement contractuel.

Enjeux d'un exploitant et d'un sous-traitant

Classification, qualification et surveillance des zones

L'annexe 1 distingue quatre grades, de A (zone critique de remplissage ou de manipulation ouverte) à D. Pour le grade A, la concentration maximale admise est de 3 520 particules de 0,5 micromètre et plus par mètre cube, au repos comme en activité. Pour le grade B, elle est de 3 520 au repos et de 352 000 en activité. Les locaux de grades différents sont séparés par une différence de pression de 10 pascals au minimum (valeur indicative), et les zones à flux unidirectionnel visent une vitesse d'air de 0,36 à 0,54 mètre par seconde au poste de travail (valeur indicative également). Les zones de grades A et B sont requalifiées au plus tard tous les six mois.

La surveillance de routine complète la qualification. Elle associe des mesures particulaires, des prélèvements microbiologiques de l'air, des surfaces et du personnel, des niveaux d'alerte fondés sur les données de qualification et sur les tendances, et des investigations lorsque ces niveaux sont dépassés. Pour un sous-traitant, le défi est de présenter ces données de façon lisible à ses clients, avec des tendances qui racontent quelque chose et pas seulement des tableaux de comptage.

Procédés aseptiques, stérilisation et lyophilisation

Le remplissage aseptique est validé par des simulations de procédé aseptique, c'est-à-dire des essais avec un milieu de culture qui reproduisent les opérations réelles, y compris les interventions. L'annexe 1 prévoit au moins trois simulations satisfaisantes consécutives lors de la validation initiale, puis une revalidation environ tous les six mois pour chaque procédé, chaque ligne et chaque équipe, et la participation de chaque opérateur à au moins une simulation réussie par an. La filtration stérilisante exige un test d'intégrité non destructif du filtre après usage et, sauf impossibilité justifiée par le procédé, un test d'intégrité après stérilisation et avant utilisation (PUPSIT).

Les isolateurs et les systèmes de barrière à accès restreint (RABS) réduisent l'intervention humaine, mais déplacent les enjeux vers l'étanchéité des gants, la bio-décontamination et la maintenance. Pour les lyophilisateurs, le point 8.123 demande de concevoir les zones de chargement pour limiter l'intervention de l'opérateur et de justifier la fréquence de stérilisation de l'équipement. Un lyophilisateur chargé manuellement, sans barrière, doit être stérilisé avant chaque chargement. Les utilités de la section 6, eau pour préparations injectables, vapeur pure et gaz, font l'objet d'exigences propres, développées dans notre domaine consacré aux utilités.

Personnel, habillage et comportement en zone contrôlée

Le personnel est la première source de contamination d'une zone propre. L'annexe 1 demande une formation régulière de tout le personnel qui accède aux salles propres, y compris le nettoyage et la maintenance, une qualification d'habillage et une évaluation adaptées aux disciplines de la fabrication stérile. Elle prévoit de limiter le nombre de personnes présentes et de tenir compte du maximum retenu lors de la qualification et des simulations.

La formation du personnel aux BPF est une obligation de l'établissement pharmaceutique, qui en évalue l'efficacité et autorise ses personnels. Une attestation de suivi d'Optédif n'est ni une habilitation ni une autorisation. La certification des lots relève de la personne qualifiée de l'établissement, c'est-à-dire, en France, du pharmacien responsable ou de son délégué.

Rôles et responsabilités

Ce qui incombe à l'établissement

L'établissement pharmaceutique, titulaire de l'autorisation de l'ANSM, porte la responsabilité du système qualité, de la stratégie de maîtrise de la contamination, de la qualification, de la formation et de l'autorisation de son personnel, ainsi que de la libération des lots. Le pharmacien responsable est le dirigeant de l'entreprise et assume les missions définies par le Code de la santé publique. Ces responsabilités ne se délèguent pas à un prestataire de conseil.

Ce qui incombe au sous-traitant et à ses fournisseurs

Un fabricant sous contrat, un constructeur de salles propres ou un équipementier agit dans le cadre d'un contrat technique, conformément au chapitre 7 du guide. Le donneur d'ordre audite ses fournisseurs, et le sous-traitant doit pouvoir présenter une documentation qui répond aux questions d'un auditeur sans être réécrite pour l'occasion. Les points d'attention fréquents sont la traçabilité des modifications de zone, la cohérence entre la qualification, la surveillance et la stratégie de maîtrise de la contamination, et la capacité à justifier chaque intervention sur la ligne.

Ce que nous faisons, et ce que nous ne faisons pas

Les prestations utiles en production stérile

Optédif conçoit, conseille, audite, accompagne et forme. En production stérile, nous auditons les pratiques aseptiques et la maîtrise de la contamination, nous conseillons sur la conception et la classification des zones, nous concevons des livrables comme les plans de flux et les plans de surveillance environnementale, nous évaluons les pratiques et les compétences en zone propre, et nous formons, par niveaux, sur chacun des thèmes de ce domaine. Chaque prestation est décrite sur la page du thème concerné, avec son format, sa charge indicative et son livrable.

Notre assistance technique est réalisée par des intervenants d'Optédif, sous la responsabilité et l'encadrement d'Optédif, avec des livrables définis avec vous, au forfait ou en récurrent. L'intervenant produit des documents de travail que votre responsable relit et approuve. Il ne signe, n'approuve ni ne libère aucun enregistrement à votre place et ne partage jamais un compte informatique, conformément à l'annexe 11.

Les limites de notre intervention

Nous n'exerçons aucune fonction réglementée du secteur : nous ne sommes ni pharmacien responsable, ni personne qualifiée, et nous ne participons à aucune libération de lot. Nous ne délivrons aucun certificat BPF, aucun agrément et aucune autorisation d'opérateur. Un audit d'Optédif reste un audit de conseil : il ne vaut pas inspection, ne préjuge pas de la décision de l'ANSM ou d'un client et ne remplace pas votre programme d'auto-inspection.

Nous ne réalisons pas les inspections et requalifications périodiques des équipements sous pression, qui relèvent d'organismes habilités ou de services d'inspection reconnus, ni les essais de classification des salles propres, confiés à des prestataires spécialisés. Nous intervenons en qualification BPF au sens de l'annexe 15, en conseil et en formation à l'exploitation. Les exemples de nos pages sont des exemples construits, sans donnée de patient et sans résultat chiffré présenté comme réel.

Pour aller plus loin

Pour préparer une inspection ou un audit client, les sources à lire en premier sont le texte de l'annexe 1 sur le site de la Commission, le guide des BPF de l'ANSM, les pages de l'EMA et du PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, système de coopération pour l'inspection pharmaceutique) sur les inspections, puis votre propre stratégie de maîtrise de la contamination. Un échange de cadrage avec nous permet de décider si un audit, un conseil de conception ou une action de formation répond le mieux à votre situation. Notre première réponse intervient sous 48 heures ouvrées, le devis suit l'échange et une formation peut démarrer au plus tôt sept jours après l'accord.